Прочие виды иммунного ответа и дополнительные сведения
I. Прочие виды иммунного ответа
Деятельность натуральных киллеров
Как отмечалось, рецептор МНС-1 важен для корректной работы Т-лимфоцитов. Но что произойдет, если какая-либо клетка вообще не будет выставлять МНС-1 на свою мембрану? Т-лимфоциты не проверят ее мусорные пептиды, а значит, не будут атаковать, даже если клетка содержит вирусы.
С такой ситуацией призван справиться натуральный киллер (естественный, нормальный, от англ. Natural killer, NK).
NK, не вчитываясь в содержимое, просто проверяет наличие молекул МНС-1 на поверхности. И если их нет или мало – натуральный киллер уничтожает клетку.
На NK нет TCR-рецепторов, как на Т-лимфоците. Соответственно, он распознает молекулы МНС-1 с помощью других рецепторов — KIR-рецепторов. Если при контакте с проверяемой клеткой KIR-рецепторы не находят достаточного количества MHC-1, то ингибирующий сигнал от KIR-Рц также оказывается недостаточным, и NK уничтожает клетку по перфорин-гранзимовому пути. Подробнее.
Помимо этой функции, NK выполняет часть общих обязанностей иммунных клеток: подобно макрофагам, он уничтожает клетки, помеченные антителами.
Деятельность эозинофилов
Эозинофилы – иммунные клетки, выступающие против гельминтов.
1. При иммунном ответе на гельминтов Т-хелперы продуцируют цитокин ИЛ-5.
2. Находящиеся в циркуляции антитела (IgA, IgE) связываются с поверхностью клетки-мишени.
3. Эозинофилы, связываются Fc-рецептором с Fc-участком таких антител. Если при этом в среде присутствует ИЛ-5, то эозинофилы активируются.
4. Активированные эозинофилы синтезируют и секретируют высокотоксичные белки, направленные на уничтожение гельминта. Это единственный известный механизм, убивающий гельминтов.
5. Эозинофилы погибают вскоре после дегрануляции, т.е. являются одноразовыми клетками.
Деятельность базофилов
1. Базофилы участвуют в метаболизме гистамина и гепарина, постоянно и в небольших количествах их секретируют.
2. Базофилы не имеют собственных рецепторов для захвата антигенов. При наличии в циркуляции свободных антител (IgE) базофилы связываются с их Fc-участками. После этого можно сказать, что базофилы обзавелись собственными рецепторами для обнаружения патогенов.
3. Если в тканях существует очаг воспаления – базофилы мигрируют в него.
4. Если Ig-рецептор базофила свяжет антиген, то базофил активируется. Для активации не достаточно чтобы связался один Ig-рецептор, необходимо несколько связей. Сколько Ig-рецепторов должно связаться одновременно? Как всегда 200-300? При этом образуется кэп, т.к. IgE связываются поперечными связями.
5. Считается, что образование поперечных связей в кэпе активирует закрепленные на мембране метилтрансферазы. Метилтрансферазы изменяют липидную структуру мембраны и обеспечивают поток ионов кальция в клетку. Гистаминвысвобождающий аппарат находился в состоянии готовности, и для его активации нужны были только ионы кальция. Содержимое гранул высвобождается.
6. Помимо гистамина базофилы, выделяя цитокины, поддерживают иммунное отклонение в дифференцировке хелпера Tх0 в пользу Tх2 (ИЛ-4, ИЛ-13), а также поддерживают дифференцировку и активацию эозинофилов (ИЛ-5, ИЛ-3, GM-CSF).
7. После полной дегрануляции базофилы погибают.
У базофилов есть двойник — тучные клетки. Последние используют аналогичный механизм работы. Тем не менее, тучные клетки это не разновидность базофилов, это — отдельная линия клеток.
Деятельность нейтрофилов
У млекопитающих всего два типа профессиональных фагоцитов — нейтрофилы и макрофаги.
Нейтрофилы — самые короткоживущие лейкоциты. Они погибают физиологическим апоптозом через 4-12 ч после выхода из костного мозга в циркуляцию.
Вместе с тем, нейтрофилы являются самыми оперативными лейкоцитами. При отсутствии инфекции они не выходят из кровеносных сосудов в клеточную жидкость периферических тканей. Но в очаг воспаления направляются первыми за счёт быстрой экспрессии поверхностных молекул адгезии — VCAM-1 и CD11b/CD18.
II. Кратко об иммунных клетках
Происхождение иммунных клеток
Современная схема кроветворения [2]
Линия стволовых клеток по мере увеличения специализации:
1. Тотипотентные (зигота).
2. Плюрипотентные. Выпускают стволовые клетки трех видов (зародышевые листки): эктодерма, мезодерма, энтодерма.
3. Мультипотентные. Выпускают стволовые клетки тканей в пределах одного зародышевого листка.
4. Олигопотентные клетки могут дифференцироваться лишь в некоторые, близкие по свойствам, типы клеток.
5. Унипотентные клетки (бластные клетки) — незрелые клетки, которые, строго говоря, уже не являются стволовыми, так как могут производить лишь один тип клеток. Они способны к многократному самовоспроизведению, что делает их долговременным источником клеток одного вида и отличает от не стволовых. Однако их способность к самовоспроизведению ограничена определённым количеством делений.
Сколько делений могут делать бласты? 50 по Хейфлику, 1000?
***
Современная схема кроветворения, ч.2 [2]
В представленном списке нас интересуют пункты 3-4-5 (мультипотентные, олигопотентные, унипотентные). Только эти виды стволовых клеток встречаются у взрослого организма («постнатальные стволовые клетки», «стволовые клетки взрослого организма»).
Стволовые клетки взрослого организма можно, в свою очередь, разделить на три основные группы:
1. Гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки. Это мультипотентные стволовые клетки, дающие начало всем клеткам крови миелоидного (моноциты, макрофаги, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, эритроциты, мегакариоциты и тромбоциты, дендритные клетки) и лимфоидного рядов (Т-лимфоциты, В-лимфоциты и естественные киллеры). Гемопоэтические стволовые клетки располагаются в костном мозге.
2. Мультипотентные мезенхимальные (стромальные) клетки. Это мультипотентные стволовые клетки, способные дифференцироваться в остеобласты (клетки костной ткани), хондроциты (хрящевые клетки) и адипоциты (жировые клетки). Располагаются в костном мозге.
3. Тканеспецифичные прогениторные клетки. Это олиго- и унипотентные клетки, которые располагаются в различных тканях и органах и отвечают за обновление их клеточной популяции, то есть замещают погибшие клетки.
Здесь:
I класс – полипотентные стволовые клетки.
II класс – олигопотентные, КОЕ (колониеобразующие единицы).
III класс – унипотентные, дают начало одной линии гемопоэза.
IV класс – бластные клетки, создают клон одинаковых клеток одной линии.
V класс – созревающие клетки, теряют способность к митозу.
VI класс – зрелые форменные элементы крови.
Макрофаги
Макрофаги (на рисунке не показаны) происходят от двух линий клеток: (1) моноцитов; (2) региональных стволовых клеток, заложенных в эмбриональный период. Второй вид макрофагов не имеет отношения к стволовым клеткам крови.
Моноциты крови находятся в циркуляции около 1 суток, а затем поступают в ткани (тканевую жидкость). В тканях, под влиянием микроокружения, они дифференцируются в макрофагов, которые имеют свои тканевые и органные особенности. Оседлые макрофаги можно найти практически во всех органах и тканях организма человека:
— гистиоциты – в соединительной ткани;
— клетки Купфера – в печени;
— альвеолярные макрофаги – в легких;
— микроглия – в нервной ткани
— клетки Лангерганса на коже;
— перитониальные макрофаги в полости тела;
— синовиальные макрофаги в суставах;
— остеокласты в костях;
— хондрокласты в хрящах и т.д.
Макрофаги вырабатывают пирогены – вещества, повышающие температуру тела. Как макрофаг определяет пора ли использовать пирогены или еще рано?
Известно несколько структур рецепторов (Рц) на клеточной мембране макрофагов, связывающихся с клеткой-мишенью:
— Toll-подобные Рц- TLR (Toll-Like Receptor). TLR-2, TLR-9 — непосредственно связывают продукты патогенов.
— CD14 — связывает комплексы бактериального липополисахарида (ЛПС) со специальными связывающими липополисахариды белками сыворотки крови (LBP). А также комплексов ЛПС с другими микробными продуктами (например, с эндотоксинами).
— Рц для связывания фрагментов фосфолипидных мембран и других компонентов собственных повреждённых и умирающих клеток (Рц для «мусора», scavenger receptors). Таков, например, CD163 — Рц для «старых» эритроцитов.
— Рц, связывающий маннозу. Присутствует только на мембране тканевых макрофагов.
— Рц для компонентов комплемента (С3, С4). Помимо комплемента, они связывают и ряд бактериальных продуктов: липополисахариды, липофосфогликан Leishmania, гемагглютинин из филаментов Bordetella, поверхностные структуры дрожжевых клеток родов Candida и Histoplasma.
— CD64 — Рц для Fc-хвостов антител (IgG) – для захвата помеченного антителами.
Помимо этих рецепторов, на поверхностной мембране макрофагов выявлены многочисленные рецепторы для цитокинов, гормонов.
Дендритные клетки
Дендритные клетки представляют собой фагоциты в тканях, которые соприкасаются с внешней средой, то есть, расположены они, главным образом, в коже, носу, лёгких, желудке и кишечнике.
Различают два вида дендритных клеток: миелоидные и лимфоидные.
ДК распознают патоген при помощи TOLL- подобных рецепторов (Рц).
На миелоидных ДК присутствуют Рц для маннозы, Рц для ЛПС, Рц TLR2 и TLR4, распознающие продукты грамотрицательных и грамположительных бактерий.
На лимфоидных ДК присутствуют Рц TLR7 и TLR9 (распознают вирусную и бактериальную ДНК), а также особый лектиновый Рц (связывает, например, вирус гриппа).
III. Кратко об органах иммунной системы
Тимус
Тимус является первым лимфоидным органом, возникающем в процессе эмбриогенеза у млекопитающих и птиц. Лимфосеть формируется стартуя от тимуса?
Тимус начинает функционировать у шестинедельного эмбриона человека, к рождению его масса достигает 10-15 г, к началу полового созревания — 30-40 г. Далее происходит постепенная инволюция тимуса с утратой до 3% активной ткани ежегодно.
Параллельно этому процессу угасает и «резкость» иммунного ответа: если в 16 лет тимус человека производит Т-лимфоциты, способные реагировать примерно на 100 млн антигенов, то в 60 лет — всего лишь на 2 млн.
Доказано, что вилочковая железа является эндокринной железой и продуцирует гормоны — сывороточный химический фактор; тимопоэтин, тимостимулин и др., которые управляют Т-лимфоцитами в периферических иммуннокомпетентных органах и тканях организма. Считается, что выработка указанных гормонов находится под контролем гипофиза.
Селезенка
В организме антиген может распространяться с лимфой (лимфогенный путь) и кровью (гематогенный путь). Соответственно фильтруется он в лимфоузлах и в селезенке.
Селезенка участвует в следующих процессах: обеспечивает иммунные реакции организма, в ней происходит продукция лимфоцитов в ответ на антигенный стимул, обеспечивает отбор и элиминацию функционально неактивных эритроцитов и лейкоцитов, служит депо крови.
Лимфосеть
Межклеточная жидкость незначительно циркулирует, собирается как венозными, так и лимфатическими капиллярами. При этом в венозные поступают только мелкие белки и пептиды. В лимфатические (они крупнее) — крупный белковый мусор, бактерии и их фрагменты.
Лимфа в конечном итоге впадает в вену. До этого ее содержимое проходит контроль в лимфоузлах, которых примерно 500. В лимфоузлах сбивается пыль из легких, лоскуты клеточных мембран. Здесь масса лимфоцитов, они здесь активно делятся.
IV. Разное
Антигенпрезентирующие молекулы CD1
За пределами MHC-локуса имеются гены, кодирующие антигенпрезентирующие молекулы (например, гены кластера CD1, кодирующие CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e). Продукты этих генов — гетеродимеры (состоят из α-цепи и β2-микроглобулина). Они способны связывать и презентировать T-лимфоцитам небелковые антигены — например, миколевую кислоту и липоарабиноманнан оболочки микобактерий. Эти молекулы-гетеродимеры конститутивно экспрессированы на ДК и B-лимфоцитах, а также на тимоцитах и энтероцитах. Антиген в комплексе с CD1 распознают γδT-лимфоциты и NK-клетки. Подробнее.
Суперантигены
Суперантигены — это группа веществ, в основном микробного происхождения, которые могут неспецифически вызывать поликлональную реакцию. Молекула суперантигена способна вмешиваться в кооперацию антигенпрезентирующей клетки и Т-хелпера и формировать ложный сигнал распознавания чужеродной субстанции.
Другими словами, это разнообразные белковые шпильки, производимые вирусами и вклинивающиеся в контакт TCR – МНС-2.
Межклеточные коммуникации
Секретируемые микроРНК в экзосомах путешествуют по телу человека и участвуют в межклеточной сигнализации. Экзосомы обеспечивают один из способов межклеточной коммуникации, презентацию антигенов. Какой механизм?
Содержатся в плазме крови, моче, слюне. Содержат РНК, белки и липиды.
Маркеры
Иммунные клетки имеют схожий фенотип. Различают их по маркерам – рецепторам, специфичным для каждого подвида клеток.
Примеры маркеров: общая лимфоидная клетка-предшественница (маркер CD34), гранулоциты (CD45, CD15), моноциты (CD45, CD14), Т-лимфоциты (CD45, CD3), Т-хелперы (CD45, CD3, CD4), цитотоксические Т-лимфоциты (CD45, CD3, CD8), В-лимфоциты (CD45, CD19).
Или по другой классификации:
